在位期間勤理國政，紀綱四方，使天下獲安；重視減弱寺人權勢，將寺人十九侯個人撤職並逐出洛陽，並正法多個乾政的寺人。對外則光複西域，擊敗鮮卑，初次與南洋群島的葉調國建立聯絡。科技大將張衡官複原職，使地動儀得以麵世。官製上，對察舉製停止鼎新，推行“陽嘉新製”，建立測驗軌製；同時派出“八使”清算貪汙敗北，廓清吏治。但前期任用皇後梁妠家屬，為厥後的梁氏外戚擅權埋下伏筆。

即位稱帝

永寧二年（公元121年）鄧太後駕崩後，劉祜便逼迫蔡倫到廷尉問罪，蔡倫恥於受辱，燕服毒他殺。不久，有宮人誣告鄧騭已故的弟弟鄧悝、鄧弘、鄧閶與尚書鄧訪想要廢掉安帝而另立平原王劉翼，劉祜聽聞後大怒，命令有關部分劾奏鄧悝等大逆無道，因而將西平侯鄧廣德、葉侯鄧廣宗、西華侯鄧忠、陽安侯鄧珍、都鄉侯鄧甫德都廢為庶人。鄧騭也遭奪職，被遣還回封國。

劉祜便派三千餘騎虎帳救，達到時而濊貊人已退去。同年秋，高宮又帶領馬韓、濊貊數千騎圍玄菟。夫餘王遣子尉仇台率二萬餘人，與東漢州郡合力將其討破，斬首五百餘級。

拔除連坐

劉保追感鄧太後的恩訓，憐憫鄧騭無辜，下詔規複鄧騭的宗親的朝見，並任命鄧騭支屬十二報酬郎中；同時將漢安帝時被誣告而死的太尉楊震昭雪昭雪，以禮改葬。永建元年（公元126年），中常侍張防濫用權勢，收受賄賂，司隸校尉虞詡依法究查，但奏章常常遭到扣壓，不得上報。虞詡氣憤之至，因而捆綁本身去見廷尉。而張防在劉保麵前墮淚為本身申述，導致虞詡被罰去左校退役。

寺人孫程、張賢、孟叔、馬國等十九侯得知虞詡因忠開罪，便懷錶上殿為虞詡伸冤，並大聲斥責張防，劉保見狀大怒，當即肅除了孫程等十九侯的官職，並以“懷錶上殿爭功”為罪名，將十九侯全數逐出京師洛陽，徙往偏僻的地區。厥後虞詡的兒子虞凱與太門生一百多人，都舉著旗號，到另一名中常侍高梵跟前，向他叩首流血，申述虞詡的冤情。

宗族都免官歸鄉，充公鄧騭等人的資財田宅，將鄧訪及其家眷都放逐到邊郡。因為郡縣承旨逼迫，鄧廣宗和鄧忠都他殺。蒲月，鄧騭與鄧鳳都絕食而死。鄧騭的堂弟河南尹鄧豹、度遼將軍舞陽侯鄧遵、將作大匠鄧暢都他殺，隻要鄧廣德兄弟因是閻皇後支屬才得以留在京師。

但是，在濟北王與河間王的兒子還冇到洛陽時，劉保的乳母宋娥便與中黃門孫程等人共同商討擁立劉保為帝，在十一月初四日早晨（西曆12月16日），孫程等十九名寺人合力斬殺閻太背工下的寺人江京、劉安、陳達等人，史稱“西鐘政變”，繼而迎立劉保繼位，是為漢順帝。

而閻皇後又與中常侍樊豐通同一氣，向劉祜進讒言，說劉保行動過惡，不宜處太子之位。劉祜寵嬖閻皇後，因而有了廢立之心。而王聖因害死了劉保的乳母王男，擔憂今後被劉保抨擊，因而也幫著閻皇後構陷太子劉保。太子的廢立要經大臣們會商，大將軍耿寶秉承閻皇後意旨，力主廢黜劉保。太常桓焉、廷尉張皓則辯駁說：“人生年未滿十五，過惡尚未及身，望陛下為太子選德行高操的徒弟，教誨以禮義，天然行動有方。”