聯軍水陸並進，追擊曹軍。曹操引軍分開江岸，取捷徑往江陵，經華容道(今潛江南)遇泥濘，墊草過騎，得以脫逃。曹操留曹仁守江陵，滿寵屯當陽，自還北方。周瑜等與曹仁隔江對峙，並遣甘寧攻夷陵(今宜昌境)。曹仁分兵圍甘寧。周瑜率軍往救,大破曹軍，後還軍渡江屯北岸，持續與曹仁對峙。劉備自江陵回師夏口後，溯漢水欲迂迴曹仁火線。曹仁自知再難相持，次年被迫撤退。

孫策、周瑜進擊尋陽，大破扼守尋陽的廬江太守劉勳，再向西進犯劉表的部將江夏太守黃祖。黃祖單身而逃，老婆後代都被孫策軍俘虜了。安定了豫章(今江西南昌)、廬陵(今江西吉安)後，周瑜留守巴丘(今江西巴丘)。漢獻帝建安五年(200年)，孫策外出打獵，被仇家射死。周瑜和張昭共同主持軍政大事，幫助孫策的弟弟孫權。

公元200年，曹操在官渡大勝袁紹，下書孫權，要他送兒子入許都做人質。孫權調集群臣商討，張昭、秦鬆等躊躇不決。周瑜說：“我建議將軍不該服從曹操的號令，而應當練兵積糧，等候機會。”因而，孫權決定不送人質。

玄月，曹操至新野(今屬河南)接管劉琮投降後，逼向荊州要地。劉備為避曹軍銳氣，與諸葛亮、徐庶等率十餘萬軍民倉促南撤，退向計謀要地江陵(今屬湖北荊沙)，並令關羽領萬餘水兵順漢水、溯江水會師。劉備至當陽長阪(今當陽境)，與魯肅相見，接管其勸說,願率軍轉東,向孫權靠近。時曹操已過襄陽，恐劉備先占江陵，親率精騎5000，日夜行300多裡，追上劉備，將其擊敗，並獲徐庶之母，迫徐庶來歸。張飛率20騎斷後,拆長阪橋,勒馬橫矛，令曹軍疑懼，劉備方得出險,東奔漢津(今鐘祥境),恰遇關羽船隊，劉表宗子、江夏太守劉琦也領萬餘人策應。劉備軍順漢水至夏口，先遣諸葛亮至柴桑(今江西九江西南)見孫權，同謀抗曹，自率軍屯樊口(今湖北鄂州境)。

周瑜本性愛好音樂，精通樂律，孫策便又送給他很多樂器。這一年，孫策和周瑜都剛好24歲，孫策娶了美女大喬，周瑜娶了美女小喬。

建安十一年(206年)，江夏太守黃祖派部將鄧龍領數千人攻入柴桑(今江西九江)，周瑜頓時反擊，活捉鄧龍，送往吳郡由孫權發落。建安十三年(208年)，孫權討伐黃祖，命周瑜為前部多數督。這場戰役，孫權終究為父報了仇，射殺了黃祖，並且還獲得了一員大將――甘寧。

孫權見劉備新敗，又懾於號稱80萬的曹軍聲望，春聯劉舉棋不定。諸葛亮與魯肅、周瑜等精煉闡發情勢,指出曹軍不過20餘萬,且有火線不安、遠道勞師、水土不平、短於水戰等缺點，果斷了孫權抗曹決計。孫權不主顧降派張昭等反對,命周瑜、程普為擺佈督,魯肅為讚軍校尉，率3萬精銳水兵，與劉備合軍共約5萬，溯江水而上，進駐夏口。曹操乘勝取江陵後，又以劉表大將文聘為江夏太守，仍統本部兵，鎮守漢川(今江漢平原)。益州牧劉璋也遣兵給曹操補軍，開端向朝廷交進貢賦。曹操更加高傲輕敵，不聽謀臣賈詡暫緩東下的奉勸，送信打單孫權，宣稱要決鬥吳地。冬，親統軍順長江水陸並進。孫劉聯軍在夏口擺設後，溯江迎擊曹軍，遇於赤壁。曹軍步騎麵對大江，落空威勢，新改編及荊州新附水兵，戰役力差，又逢疾疫風行，乃至初戰得勝，倉猝退向北岸，屯兵烏林(今湖北洪湖境)，與聯軍隔江對峙。