周瑜本性愛好音樂，精通樂律，孫策便又送給他很多樂器。這一年，孫策和周瑜都剛好24歲，孫策娶了美女大喬，周瑜娶了美女小喬。

建安十一年(206年)，江夏太守黃祖派部將鄧龍領數千人攻入柴桑(今江西九江)，周瑜頓時反擊，活捉鄧龍，送往吳郡由孫權發落。建安十三年(208年)，孫權討伐黃祖，命周瑜為前部多數督。這場戰役，孫權終究為父報了仇，射殺了黃祖，並且還獲得了一員大將――甘寧。

聯軍水陸並進，追擊曹軍。曹操引軍分開江岸，取捷徑往江陵，經華容道(今潛江南)遇泥濘，墊草過騎，得以脫逃。曹操留曹仁守江陵，滿寵屯當陽，自還北方。周瑜等與曹仁隔江對峙，並遣甘寧攻夷陵(今宜昌境)。曹仁分兵圍甘寧。周瑜率軍往救,大破曹軍，後還軍渡江屯北岸，持續與曹仁對峙。劉備自江陵回師夏口後，溯漢水欲迂迴曹仁火線。曹仁自知再難相持，次年被迫撤退。

玄月，曹操至新野(今屬河南)接管劉琮投降後，逼向荊州要地。劉備為避曹軍銳氣，與諸葛亮、徐庶等率十餘萬軍民倉促南撤，退向計謀要地江陵(今屬湖北荊沙)，並令關羽領萬餘水兵順漢水、溯江水會師。劉備至當陽長阪(今當陽境)，與魯肅相見，接管其勸說,願率軍轉東,向孫權靠近。時曹操已過襄陽，恐劉備先占江陵，親率精騎5000，日夜行300多裡，追上劉備，將其擊敗，並獲徐庶之母，迫徐庶來歸。張飛率20騎斷後,拆長阪橋,勒馬橫矛，令曹軍疑懼，劉備方得出險,東奔漢津(今鐘祥境),恰遇關羽船隊，劉表宗子、江夏太守劉琦也領萬餘人策應。劉備軍順漢水至夏口，先遣諸葛亮至柴桑(今江西九江西南)見孫權，同謀抗曹，自率軍屯樊口(今湖北鄂州境)。

漢獻帝初平二年，孫堅被劉表的部將黃祖射死，孫策憑藉了袁術。孫策在袁術部下立了很多功績，但不被重用，因而決定自主流派。他向袁術提出要渡江援救孃舅丹楊(今安徽宣城縣)太守吳景，袁術同意了。孫策一邊招兵買馬，一邊派人送信給周瑜，請他前來互助。周瑜頓時領兵前去彙合。孫策叫周瑜去幫手他的叔叔周尚鎮守丹楊。本來，袁術已經命本身的堂弟袁胤前去丹楊，要代替周尚為太守，孫策不想丹楊成為袁術的權勢範圍。但是，周尚冇有違背袁術的號令，他帶著侄兒周瑜來見袁術。但是，周瑜以為他終究難成大事，因而，在漢獻帝建安三年(198年)，周瑜尋覓機遇投奔了孫策。孫策聽到周瑜前來，親身出迎，頓時授予他“建威中郎將”之職。

公元200年，曹操在官渡大勝袁紹，下書孫權，要他送兒子入許都做人質。孫權調集群臣商討，張昭、秦鬆等躊躇不決。周瑜說：“我建議將軍不該服從曹操的號令，而應當練兵積糧，等候機會。”因而，孫權決定不送人質。