建安十三年（208年），曹操南征荊州，劉琮投降，劉備奔江吳乞助。有人以為孫權必殺劉備，程昱卻料道：“孫權新任在位，尚未為海內所顧忌。而曹公無敵於天下，初舉荊州，威震江表，孫權固然有謀，亦不能單獨抵擋。劉備則向有英名，關羽、張飛皆是萬人之敵，孫權必然援助他們以防備我軍。以後分道揚鑣，劉備已獲得實際幫助，那孫權又不能得之而殺了。”孫權公然補給軍兵與劉備，以抵抗曹操。

程昱因而返回東阿，顛末範縣時遊說靳允：“傳聞呂布執君母弟老婆，孝子誠不成為心！現在天下大亂，群雄並起，必有命世，能夠停歇天下動亂的人，隻要曹公，得主者昌，失主者亡，陳宮他叛變曹公，驅逐呂布進城，四周郡縣皆呼應，彷彿有作為，但是觀之，呂布何如人！呂布鹵莽少親信，樸直而又無禮，隻不過是匹夫之勇罷了，陳宮等人不能相好君主。呂布兵固然浩繁，但必將失利，曹公智略不世出，乃上天所授！你定要恪守範縣，我則守東阿，便可立田單之功，但願你好好考慮。”靳允哭著說道“我不敢懷有貳心。”[5]當時氾嶷已在範縣，範縣縣令靳允經程昱鼓勵，伏兵刺殺氾嶷。

厥後劉岱為黃巾所殺。曹操兵臨兗州（治昌邑，今菏澤钜野縣東南），辟召程昱，程昱一口承諾。程昱將行之時，他的村夫非常迷惑，說他：“如何你前後的行動如此相背？！”程昱卻隻笑而不該。程昱初至之時，曹操便跟他議論大事，非常歡暢，以程昱為壽張令。曹操征徐州時，令程昱與荀彧留守鄄城。當時張邈等軍作叛，迎呂布入兗，四周郡縣呼應，唯有鄄城、範縣、東阿不動。有呂布軍的降兵，說陳宮欲帶兵取東阿，又使氾嶷取範縣，吏民皆非常驚駭。荀彧對程昱說：“現在兗州作反，唯有此三城得以保全。陳宮等以重兵臨城，如果不能同心結力，三城必震驚。而您是吏民之望，現在歸去處他們遊說，必然能夠勝利！”

建安三年（198年），劉備落空徐州，前來歸附曹操。程昱勸曹操殺劉備，曹操不聽。

漢獻帝定都許縣後，以程昱為尚書。當時兗州尚未綏撫伏貼，因而又以程昱為東中郎將，領濟陰太守，都督兗州事。

建安十八年（213年），魏國建立時，程昱為衛尉，因與中尉邢貞爭威儀，遭到奪職。

曹操征徐州時，程昱與荀彧留守火線，阻呂布、陳宮雄師，保住三城，因功受封

黃初元年（220年），曹丕代漢稱帝，程昱複為衛尉，進封安鄉侯，增邑三百戶，並前共有八百戶。分封少子程延及孫程曉為列侯。朝廷正欲以程昱為三公，程昱卻在此時歸天，曹丕亦為之流涕，追贈車騎將軍，諡曰肅侯，壽八十。

建安五年（200年），程昱遷為振威將軍。當時袁紹在黎陽將移兵南渡，而程昱卻隻要七百兵守著鄄城，曹操曉得危急，命人奉告程昱，欲加二千兵前去鄄城助守。程昱不肯接管，說道：“袁紹擁兵十萬之眾，自發得所向無前。他若見我領兵少，必不敢等閒來攻。但如果增加了我的兵士，過量則不成不攻，要攻之必克，隻會兩損其勢。願公不要思疑！”曹操從之。袁紹聞程昱兵少，公然不敢進兵。曹操聞其事，向賈詡道：“程昱的膽略，超越孟賁、夏育啊。”