趙主曜自將擊楊難敵，難敵逆戰，不堪，退保仇池。仇池諸氐、羌及故晉王保將楊韜、隴西太守梁勳皆降於曜。曜遷隴西萬餘戶於長安，打擊仇池。會軍中大疫，曜亦得疾，將引兵還；恐難敵躡厥後，乃遣光國中郎將王獷說難敵，諭以禍福，難敵遣使稱藩。曜以難敵為假黃鉞，都督益、寧、南秦、涼、梁、巴六州、隴上、西域諸軍事，上大將軍、益、寧、南秦三州牧、武都王。

戊辰，敦舉兵於武昌，上疏罪行劉隗，稱：“隗佞邪讒賊，威福自在，妄興事役，勞擾士民，賦役煩重，怨聲盈路。臣備位宰輔，不成坐視成敗，輒進軍致討。隗首朝懸，諸軍夕退。昔太甲顛覆厥度，幸納伊尹之忠，殷道複昌。願陛下深垂三思，則四海乿安，社稷永固矣。”沈充亦起兵於吳興以應敦，敦以充為多數督、督護東吳諸軍事。敦至蕪湖，又上表罪行刁協。帝大怒，乙亥，詔曰：“王敦憑恃寵靈，敢肆狂逆，方朕太甲，欲見幽囚。是可忍也，孰不成忍！今親帥六軍以誅大逆，有殺敦者，封五千戶侯。”敦兄光錄勳含乘輕舟逃歸於敦。

帝命還導朝服，召見之。導頓首曰：“逆臣賊子，何代無之，不料今者近出臣族！”帝跣而執其手曰：“茂弘，方寄卿以百裡之命，是何言邪！”

敦初起兵，遣使告梁州刺史甘卓，約與之俱下，卓許之。及敦升舟，而卓不赴，使參軍孫雙詣武昌諫止敦。敦驚曰：“甘侯前與吾語雲何，而更有異？合法慮吾危朝廷耳！吾今但除姦凶，若事濟，當以甘侯作公。”雙還報，卓意猜疑。或說卓：“且偽許敦，待敦至都而討之。”卓曰：“昔陳敏之亂，吾先從而後圖之，論者謂吾懼逼而思變，心常愧之。今若複爾，何故自明！”卓令人以敦旨告順陽太守魏該，該曰：“我以是起兵拒胡賊者，正欲忠於王室耳。今王公舉兵向天子，非吾所宜與也。”遂絕之。

秦州刺史陳安求朝於曜，曜辭以疾。安怒，覺得曜已卒，大掠而歸。曜疾甚，乘馬輿而還。使其將呼延寔監輜重於後，安邀擊，獲之，謂寔曰：“劉曜已死，子尚誰佐！吾當與子共定大業。”寔叱之曰：“汝受人寵祿而叛之，自視智慧何如主上？吾見汝不日梟首於上邽市，何謂大業！宜速殺我！”安怒，殺之，以寔長史魯憑為參軍。安遣其弟集帥騎三萬追曜，衛將軍呼延瑜逆擊，斬之。安乃還上邽，遣將襲沠城，拔之。隴上氐、羌皆附於安，有眾十餘萬，自稱多數督、假黃鉞、大將軍、雍、涼、秦、梁四州牧、涼王，以趙募為相國。魯憑對安大哭曰：“吾不忍見陳安之死也！”安怒，命斬之。憑曰：“死自吾分，懸吾頭於上邽市，觀趙之斬陳安也！”遂殺之。曜聞之，慟哭曰：“賢人，民之望也。陳安於求賢之秋而多殺賢者，吾知其無所為也！”