公元264年（元興元年），孫休病死。這時蜀漢剛滅亡，交趾又叛吳降魏，魏滅蜀之戰後，蜀吳聯盟不攻自破，孫吳完整處於魏的包抄當中 。孫吳內部情勢不穩，欲立一個較年長的君主。左典軍萬彧向當時握有實權的丞相濮陽興、左將軍張布保舉孫和的宗子孫皓即位。

公元208年（漢建安十三年），孫權由吳郡遷徙治所到都城（今江蘇鎮江）。 同年，劉表病死。此時曹操已根基同一北方，率軍南下，劉表次子劉琮望風而降，隨後大敗憑藉劉表的劉備於當陽長阪。 占據荊州後，曹操給孫權寫信，直意要取下孫吳。孫吳內部分為主戰和主和兩派，主戰以魯肅、周瑜為首，主和以張昭、秦鬆為首。張昭名譽很高，在當時很有壓服力，但孫權精確地估計了情勢，意在與曹操一戰，而非主和。

黃武五年（226年），吳國割交州南海、蒼梧、鬱林、合浦四郡立廣州，呂岱為刺史；交趾、日南、九真三郡為交州，戴良為刺史 。值亂不得入，呂岱擊平之，複還並交部。

荊州之爭

公元221年（魏黃初二年），劉備稱帝，發兵伐吳，孫權因漢軍來犯，擔憂魏國乘機打擊，便主意向魏朝稱臣，並任陸遜為多數督，率領朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部共五萬人開赴火線，抵抗漢軍，迎擊劉備。 陸遜死守不戰，粉碎了劉備倚恃上風速戰持久的計謀企圖。不久後陸遜俄然反攻，於夷陵策動火攻，大破漢軍，斬殺蜀將張南、馮習、程畿等；蜀侍中馬良誘使五陵地區的蠻族人反叛，亦被步騭安定，馬良死於亂軍。 劉備大敗，倉促而逃。

公元258年（承平三年），孫綝廢黜孫亮，迎立孫權第六子孫休即位。孫綝與其兄弟五人，皆辦理禁軍軍隊，權力遠遠超越天子。 不久孫綝又被殺死 。孫休在位期間，公佈良製，嘉惠百姓，但並未使孫吳的疲弊之態獲得底子改良。

公元279年（天紀三年），晉武帝命令，以賈充都督司馬伷、王渾、周浚、王戎、胡奮、杜預、王濬和唐彬等八部，分六路大肆伐吳。司馬伷等六將彆離打擊建業的核心六合、當塗，以及長江中遊的重鎮武昌、夏口和江陵等地；王濬和唐彬則帶領滅蜀後所得的水軍，由蜀地逆流東下。 孫吳方麵高低離心，疏於防備，無同一對策，乃至節節失利。 晉軍勢如破竹，孫吳防地快速崩潰。

孫吳共有四個州，彆離為揚州、荊州、廣州、交州。孫吳的邊境範圍，北至廬江郡（現江蘇中部），南通日南郡（今越南中部），西達交趾郡（廣西東部），東臨東海，涵括我國當今浙江、福建、江西、廣東、湖南省的完整地區，以及江蘇、廣西、安徽、湖北省和上海市、還包含當今越南的北部地區。[5]

公元253年（建興二年），諸葛恪征淮南失利，被孫峻等人所殺，大權落入孫峻之手。三年後孫峻病死，將權力交給從弟偏將軍孫綝。孫綝癖好殛斃，殘虐無道，殛斃了孫吳的首要將領呂據、朱異等， 曠日耐久的內爭也使孫吳國力遭到嚴峻減弱。